7. Нейродегенеративные заболевания - Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки...

7. Нейродегенеративные заболевания



ЦИТОКИН- И ЛИПОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ДИМЕБОНА И РИВАСТИГМИНА

А.В.Алесенко1), С.О.Бачурин2) С.И.Гаврилова3), С.В.Гурьянова1), Д.А.Круговов1), О.В.Рыжкова1), Я.Б.Федорова3), Е.Ф.Швецова2), Л.Н.Шингарова1)


1)Институт биохимической физики РАН, Москва; 2)Институт физиологически активных соединений РАН, Черноголовка;
3)Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
В патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, деменция при СПИДе, церебральная ишемия, инсульты различной этиологии и др., ключевую роль играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) – полипептид, относящийся к семейству провоспалительных цитокинов, который индуцирует воспалительные процессы в мозге при нейродегенерациях. Поиск новых перспективных препаратов для предупреждения и лечения нейродегенеративных патологий предполагает поиск новых адекватных мишеней. К таким мишеням относится фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α).
В связи со значимостью ФНО-α при развитии нейропатологий различного генеза и его ролью при БА в наших экспериментах мы исследовали влияние нейропротектора димебона-(3,6-диметил-9-(2-метил-пиридил-5)-этил-1,2,3,4-тетрагидро-карболина дигидро-хлорида), синтезированного в ИФАВ РАН и предложенного в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера. Исследовали димебон в качестве цитопротектора при токсическом действии рекомбинатного ФНО-α на культуру клеток мышиных фибро-бластов L929. Показано, что димебон защищает клетки от гибели в условиях предварительной обработки им клеток, в то время как его добавление к клеточной культуре после контакта с ФНО-α защитный эффект не наблюдался. Наши исследования предпола-гают, что цитопротекторное свойство димебона проявляется на уровне рецепторов ФНО-α. Из данного предположения следует, что хроническое применение димебона позволит защитить клетки мозга от токсического действия ФНО-α даже в условиях его непре-рывного синтеза при развитии тех видов нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и т.д.), в патогенезе которых провоспалительный цитокин-фактор некроза опухоли играет ключевую роль. Была исследована способность димебона препятствовать нарушениям в липидном метаболизме мозга, вызванным ФНО-α. Для этого мышам внутри-брюшинно вводили ФНО-α (100 мкг на мышь), димебон (1 мг димебона) и их комбинацию в соответствующих концентрациях. В качестве контроля использовали животных, которым вводили физраствор на соответствующие сроки эксперимента. Исследовали изменение содержания гликозилцерамида, сфингомиелина, фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, фосфатидилэтано-ламина в гиппокампе, коре и мозжечке животных. Обнаружена способность димебона к нормализации уровня всех исследованных липидов во всех отделах мозга, отклонение от нормы которых вызвана введением ФНО-α. Методом хромато-масс-спектрометрии проведено детектирование по молекулярным массам отдельных типов фосфолипидов и гликозилированных церамидов при введении ФНО-α, димебона и их комбинации. Показана избирательность действия индукторов на определенные молекулярные виды тех или иных липидов в различных отделах головного мозга мышей, однако димебон способствует нормализации спектра липидов, нарушение в котором вызвано цитокином. Методом хромато-масс-спектрометрии также было показано, что ривастигмин-ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый в терапии болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона, также нормализует молекулярных спектр фосфолипидов в плазме крови пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Ривастигмин оказывает также антиоксидантную за-щиту, коррелирующую с уровнем полиненасыщенных кислот в молекулах фосфолипидов. Возможно, что кроме глутаматэрги-ческих рецепторов – мишени для димебона и ацетилхолинэстеразы – мишени для ривастигмина, ФНО-α и липидные компоненты мембран клеток мозга и крови могут быть объектами корректи-рующего влияния этих препаратов.при развитии нейропатологий. Это позволяет значительно расширить представления о механизме действия этих нейропротекторов за счет их способности корректировать липидный метаболизм как в модельных условиях, так и в клинической практике.
1 ... 72 73 74 75 76 77 78 79 ... 109
klassifikaciya-krizisov-krizisi-koncepcii-sushnost-vidi-i-etapi-5.html
klassifikaciya-kultur-kulturnij-shok-v-f-starodubcev-delovie-kulturi.html
klassifikaciya-laboratornih-rabot.html
klassifikaciya-linearnih-elementov-kniga-teoreticheskij-kurs-moskva-2010.html
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат
Реферат